Over mRNA‑vaccins, onderzoeksgrootte en oversterfte

Inleiding

Sinds de introductie van de mRNA‑vaccins tegen COVID‑19 staat één vraag centraal in het publieke debat: hoe veilig zijn deze vaccins eigenlijk? Veiligheid wordt vaak als een absoluut begrip gepresenteerd, terwijl het in werkelijkheid altijd een afweging is van risico’s, onzekerheden en aanvaardbare grenzen. Dit artikel verkent deze vraag vanuit een statistisch en epidemiologisch perspectief en legt de nadruk op de relatie tussen onderzoeksgrootte, onzekerheid en de mogelijkheid om zeldzame risico’s vast te stellen.

Wat bedoelen we met ‘veilig’?

Wanneer we spreken over veiligheid, gaat het in feite om een extra kans op overlijden of ernstige schade die we nog acceptabel vinden. Stel dat we gedurende een jaar een extra overlijdenskans van 1 op 10.000 vaccinaties als ‘veilig genoeg’ beschouwen. Dan rijst meteen de vraag: hoe groot moet een studie zijn om zo’n klein verschil daadwerkelijk te kunnen aantonen?

Bij een normale jaarlijkse sterfte van ongeveer 1% betekent dit dat in een groep van 100.000 mensen gemiddeld circa 1000 mensen per jaar overlijden. De natuurlijke statistische onzekerheid rond dat getal is ongeveer de wortel daarvan, zo’n 30 tot 35. De totale onzekerheid is daarmee ongeveer ±100 overlijdens. Een extra risico van 1 op 10.000 zou in zo’n studie slechts 10 extra overlijdens opleveren — volledig verborgen in de statistische ruis. De conclusie is onontkoombaar: studies van deze omvang zijn te klein om zulke risico’s uit te sluiten.

Hoe groot moet een studie dan zijn?

Hoe groter de studie, hoe kleiner de onzekerheid en hoe beter kleine risico’s zichtbaar worden. Als we dezelfde redenering toepassen op een studie met 2 × 10 miljoen proefpersonen gedurende één jaar, dan zien we per groep ongeveer 100.000 overlijdens. De onzekerheid bedraagt dan circa ±650 per groep, of ±1000 in het verschil tussen de groepen. Een extra sterfterisico van 1 op 10.000 leidt in dit scenario tot ongeveer 1000 extra overlijdens — net groot genoeg om statistisch op te vallen.

Dit betekent dat, als we een extra risico van maximaal 1 op 10.000 acceptabel vinden, we in theorie studies nodig hebben met tientallen miljoenen proefpersonen en een lange follow‑upduur (met dit aantal accepteer je dus 1500 extra overlijdens in het eerste jaar). Nog strengere veiligheidseisen zouden zelfs astronomisch grote onderzoeksgroepen vereisen. Bovendien moeten zulke studies dubbelblind worden uitgevoerd en moeten de groepen perfect vergelijkbaar zijn, omdat het gaat om zeer kleine verschillen.

De initiële Pfizer‑studie in perspectief

De oorspronkelijke Pfizer‑studie, die nodig was voor toelating door de FDA, omvatte ongeveer 22.000 proefpersonen per groep en had een looptijd van circa drie maanden. In deze studie overleden 14 personen in de placebogroep en 20 in de gevaccineerde groep. Het verschil was statistisch niet significant en werd daarom als ‘veilig’ geïnterpreteerd.

Wanneer we deze cijfers echter afzetten tegen de eerder besproken vereisten, wordt duidelijk dat de studie veel te klein was om zeldzame sterfterisico’s te detecteren. In termen van ‘mensjaren’ beschikte de Pfizer‑studie over ongeveer 2 × 5500 mensjaren, terwijl voor het aantonen of uitsluiten van een risico van 0,01% circa 2 × 10 miljoen mensjaren nodig zouden zijn. De studie was daarmee bijna 2000 keer te klein om zulke risico’s betrouwbaar uit te sluiten. Een mortaliteit zou al richting de 1:250 moeten lopen om significant te worden (bij 15 miljoen vaccinaties dus 60.000 overlijdens). Die grens werd niet gehaald en afwezigheid van bewijs werd geïnterpreteerd als bewijs van afwezigheid. M.a.w.: bewijs van verhoogde sterfte was niet geleverd en dus wordt tot het predicaat “veilig” besloten.

Zelfs met een alternatieve berekening, rekening houdend met de relatief jonge en gezonde studiepopulatie, blijft de conclusie dat alleen zeer grove bovengrenzen aan het overlijdensrisico konden worden gegeven. Het ontbreken van een significant verschil betekent dus niet automatisch dat het risico verwaarloosbaar klein is.

Effectiviteit versus veiligheid

In de praktijk is een grootschalige, langdurige, dubbelblinde studie met 10 miljoen gevaccineerden en 10 miljoen placebodeelnemers niet realistisch, noch praktisch, noch ethisch. In werkelijkheid ontstond een situatie met bijvoorbeeld 18 miljoen gevaccineerden en 2 miljoen ongevaccineerden.

Voor het bepalen van effectiviteit (bijvoorbeeld via relatieve risicoreductie) kan dit al tot vertekeningen leiden wanneer registratie onvolledig is of aannames niet kloppen. Voor veiligheid is het probleem nog groter. Bij een vaccinatiegraad van 90% en een jaarlijks sterftecijfer van circa 1% zouden bij een extra risico van 1 op 10.000 jaarlijks ongeveer 1800 extra overlijdens optreden onder gevaccineerden. Dit verschil is statistisch niet aantoonbaar wanneer men gevaccineerden en ongevaccineerden met elkaar vergelijkt, maar het aantal extra overlijdens is reëel.

Doordat de ongevaccineerde groep veel kleiner is, neemt de onzekerheid verder toe. In plaats van een garantie op maximaal 1500 extra overlijdens, verschuift deze bovengrens richting 3000. Daarmee wordt het vrijwel onmogelijk om op basis van zulke vergelijkingen harde conclusies over veiligheid te trekken.

Verstorende factoren

Daar komt bij dat gevaccineerde en ongevaccineerde groepen sterk van elkaar verschillen. Leeftijdsverschillen van zelfs één maand kunnen al merkbare effecten hebben op sterftekansen. Daarnaast spelen registratieproblemen, verschillen in gezondheidstoestand (het zogeheten ‘Healthy Vaccinee Effect’) en uiteenlopende vaccinatiegraden per leeftijdscategorie een grote rol. Oudere, kwetsbaardere groepen zijn vaak anders vertegenwoordigd dan jongere, gezondere groepen, waardoor directe vergelijkingen methodologisch onbetrouwbaar worden.

Een alternatief: kijken naar totale sterfte

Gezien deze beperkingen wordt in dit artikel een andere benadering voorgesteld: in plaats van gevaccineerden en ongevaccineerden met elkaar te vergelijken, wordt de totale sterfte afgezet tegen de sterfte die op basis van historische trends mag worden verwacht, bijvoorbeeld over de periode 2010–2019. Deze zogenoemde Normsterfte is beschikbaar via CBS-gegevens.

De onderliggende gedachte is dat wanneer vrijwel de gehele bevolking wordt blootgesteld aan een interventie, eventuele grootschalige positieve of negatieve effecten zichtbaar zouden moeten worden in de totale sterftecijfers, onafhankelijk van individuele vaccinatiestatus.

Wanneer oversterfte structureel optreedt binnen de veiligheidsmarges die in toelatingsstudies statistisch niet detecteerbaar zijn, betekent dit dat dergelijke effecten in principe verenigbaar zijn met de oorspronkelijke definitie van ‘veiligheid’ zoals die in klinisch onderzoek wordt gehanteerd. Dit onderstreept opnieuw dat veiligheid in deze context geen absolute garantie is, maar een grenswaarde die afhankelijk is van wat statistisch aantoonbaar en maatschappelijk aanvaardbaar wordt geacht.

Een voorbeeld

In deze grafiek zien we daarvan een goed voorbeeld. We zien hier de oversterfte sinds januari 2020. De eerste en de tweede golf als blauwe golven. Op het moment dat corona bijna uitgedoofd was, werd er in 2021 begonnen met het vaccineren. De oversterfte nam daarna weer toe als “onverklaarde oversterfte”.

Verschillende studies zouden aantonen (o.a. Nivel) dat de sterfte onder gevaccineerden flink zou dalen, ten koste van de ongevaccineerden die juist massaal stierven. Immers, per saldo was er nog steeds een oversterfte! Andere onderzoeken (Meester et al) lieten juist zien dat een enorme datavervuiling hiervoor verantwoordelijk was.

Dat vaccins verantwoordelijk zouden zijn voor de oversterfte, wordt door de farmacie tegengesproken, met het argument dat deze “veilig” zouden zijn. We hebben inmiddels gezien dat het onderzoek waarmee de toelating is verkregen, veel te klein was om het predicaat veilig te kunnen toekennen, op basis van de gewenste veiligheid. In deze grafiek is het gebied waarbinnen onveilig niet bewezen is, geel gekleurd.

Oftewel, volgens Pfizer is voldoende bewezen dat de vaccins niet de oorzaak kunnen zijn, immers alle oversterfte valt binnen het gele gebied. Inmiddels stelt Pfizer zich op het standpunt dat deze studie niet is bedoeld om veiligheid aan te tonen. Maar dat betekent dus dat er helemaal geen veiligheid is onderzocht bij de toelating, want alle hierop volgende studies zijn niet dubbelblind uitgevoerd, vanwege de pandemische urgentie.

Oversterfte bij ongevaccineerden?

Het onderzoek van Nivel zou juist aantonen dat de sterftekans onder ongevaccineerden in de eerste 3 maanden na het niet nemen van het vaccin tot wel vertienvoudigd was. Maar ook dat heeft het Pfizer onderzoek uitgesloten. Ongevaccineerden stierven daar juist minder vaak dan gevaccineerden, maar ook dat viel binnen statistische onzekerheid van hooguit 1 op de 250 extra overlijdens door niet te vaccineren.

Maar volgens Nivel zou rond de 1 op de 40 ongevaccineerden overlijden in de eerste 3 maanden na het niet nemen van het vaccin. Dat is dus volledig in tegenspraak met de uitkomst van het Pfizer onderzoek en dus een wetenschappelijk onwaarschijnlijke conclusie uit het onderzoek.

Conclusie

De kernboodschap is dat veiligheid geen zwart‑witbegrip is. Het uitsluiten van zeldzame risico’s vereist extreem grote en zorgvuldig opgezette studies, die in de praktijk nauwelijks uitvoerbaar zijn. De initiële toelatingsstudies waren geschikt om veelvoorkomende bijwerkingen op te sporen, maar niet om zeer kleine sterfterisico’s betrouwbaar uit te sluiten.

Vergelijkingen tussen gevaccineerden en ongevaccineerden blijken methodologisch problematisch door verschillen in groepssamenstelling en statistische onzekerheid. Een analyse van totale sterfte ten opzichte van historische Normsterfte biedt daarom mogelijk een zinvoller kader om de maatschappelijke prijs en baten van grootschalige vaccinatiecampagnes te beoordelen.

De vraag ‘hoe veilig is veilig genoeg?’ blijft uiteindelijk een normatieve keuze, die niet alleen door statistiek, maar ook door maatschappelijke en ethische overwegingen moet worden beantwoord.

Lees ook bv. het artikel op virusvaria: De veiligheidsillusie van vaccintrials.